Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
- Информация о материале
- Категория: Генетика
- Опубликовано: 06.01.2012, 16:17
- Просмотров: 2600
К.м.н. Гончарова Л. Н., д.м.н. Постнов* А. Ю., к.м.н. Тимошкина Е. И., к.м.н. Семенова С. В., Кузовенкова О. Н.
ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»
*ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»
Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.
В настоящее время артериальная гипертония (АГ) является самой распространенной сердечно–сосудистой патологией среди трудоспособного населения в большинстве стран мира. (Оганов Р.Г., 2000). В Республике Мордовия в структуре причин смертности АГ занимает одно из лидирующих положений – 37,6%. В то же время не всегда возможно выявить модифицируемые факторы риска развития АГ: поведенческие, социальные или влияние окружающей среды. В связи с этим изучение генетических причин, ведущих к развитию данного заболевания, имеет значительный научный и практический интерес.
К генам - кандидатам, структурный полиморфизм которых обсуждается, как предрасполагающий фактор развития АГ относятся гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что подтверждается многочисленными исследованиями (Jeunemaitre X., 1992, Schunkert H. et al., 1994; Iwai, 1994). Описан ряд полиморфизмов гена ACE, один из них обусловлен присутствием (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований в интроне 16 (Soubrier F. et al., 1988). Лица гомозиготные по делеционному полиморфизму (DD) ACE , имеют более высокий плазменный уровень ACE , высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина (Danser A.H. et al., 1995). В связи с этим было высказано предположение, что аллель D, у носителей которого наблюдается повышенный уровень АСЕ, является фактором риска артериальной гипертензии (Shunkert H., 1994). В некоторых исследованиях отрицается вклад I/D – полиморфизма гена ACE в развитии АГ (Glavnik N., 2007).
Так же представляют интерес рецепторы ангиотензина 1 типа (АТ2Р1), расположенные на эндотелии сосудов и опосредующие все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина, который является одним из самых мощных вазоконстрикторов, что определяет его роль в патогенезе артериальной гипертонии. Описано более 10 видов полиморфизма гена АТ2Р1. Наиболее часто изучается полиморфизм мутации А1166С. Показана ассоциация СС генотипа с артериальной гипертонией в китайской популяции (Fan H., 1998). В других работах наличие корреляции артериальной гипертонии с полиморфизмом гена АТ2Р1 не подтверждались (Castellano M. 1996, Schmidt S 1997).
Таким образом, целью настоящего исследования явилось изучение роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE и А1166С полиморфизма гена АТ2Р1 в развитии АГ у лиц с установленным диагнозом АГ мордовской (мокша, эрзя) и русской национальностей, проживающих на территории Мордовии и являющихся аборигенами данной местности в течение трех поколений.
Было обследовано 303 пациента с установленным диагнозом АГ и 100 добровольцев с нормальным уровнем АД. Все пациенты прошли тщательное медицинское обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, лабораторные методы исследования, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, эхокардиография (ЭхоКГ)). За артериальную гипертонию (АГ) принимали уровень АД≥140/90 мм.рт.ст. (ВОЗ/МОАГ, 1999; ВНОК, 2001).
Все обследованные с учетом цели исследования были разделены на три группы. В первую группу вошли больные мордва- эрзя (n=101, средний возраст – 51,3±0,9 года) с продолжительностью АГ – 14,3±1,1 года. Вторую группу составили 100 пациентов мордва-мокша (средний возраст – 52,2±0,8 года, продолжительность АГ - 11,0±0,7 года). В третью группу вошли лица русской национальности с АГ (n=102, средний возраст – 51,1±1,1 года, продолжительность АГ - 13,0±1,2 года). Пациенты также были достоверно сопоставимы по уровню систолического (175,6±2,8– для I группы, 178,7±3,0 мм рт. ст. для II группы и 168,4±2,3 мм рт. ст. для III группы) и диастолического (104,1±1,4, 106,7±1,4 и 99,9±1,3 мм рт. ст.) артериального давления.
Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории молекулярной генетики РКНПК им. А.Л. Мясникова.
Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft). Для оценки достоверности различий полученных результатов при нормальном распределении использовался критерий t - Стьюдента и тест Уитни-Манна при ассиметричном распределении. В качестве критерия согласия при проверке гипотез о распределениях качественных признаков в группах определялся критерий χ2. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р< 0,05.
Результаты исследования.
Распределение генотипов и частоты аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE у лиц эрзянской, мокшанской и русской национальностей приведены в таблице 1.
Таблица 1. Распределение генотипов гена АСЕ у пациентов с АГ в зависимости от национальной принадлежности.
|
Национальность |
II% |
ID% |
DD% |
Ал. I % |
Ал. D % |
|
Эрзя |
33,3 |
44,9 * |
21,8 * |
56, 5 |
43,5 |
|
Мокша |
25 |
42,5 |
32,5 |
46,3 |
53,7 |
|
Русские |
33,3 |
43,3* |
23,4* |
55,0 |
45,0 |
*p< 0,05
Как видно из представленной таблицы у пациентов с АГ относительно национальности, без учета половой принадлежности, было получено, что у лиц с АГ эрзянской и русской национальности достоверно преобладает частота встречаемости гетерозиготного генотипа ID.
В то же время, сравнивая результаты распределения частот генотипов гена ACE у пациентов с АГ в зависимости от пола было выявлено, что у мужчин мокшанской национальности достоверно преобладает неблагоприятный генотип DD. У мужчин, относящихся к эрзянской и русской национальности достоверно чаще встречается промежуточный генотип ID гена АСЕ. Анализируя полиморфизм гена АСЕ среди больных АГ женского пола было получено, что у женщин мордовской (эрзя и мокша) национальности, достоверно преобладает частота встречаемости промежуточного, гетерозиготного генотипа ID, тогда как у женщин с АГ русской национальности данной закономерности не выявлено (таблица 2).
Таблица 2. Распределение генотипов гена АСЕ у больных артериальной гипертонией, в зависимости от пола и национальности
|
Национальность |
Пол |
II % |
ID % |
DD % |
Ал. I % |
Ал. D % |
|
Эрзя |
жен |
34,2 |
41,5 |
24,2 |
55,8 |
44,2 |
|
муж |
32,0 |
52,0 |
16,0 |
60,0 |
40,0 |
|
|
Мокша |
жен |
20,0 |
56,7 |
23,3 |
56,7 |
43,3 |
|
муж |
40,0 |
- |
60,0* |
40,0 |
60,0 |
|
|
Русские
|
жен |
30,0 |
43,3 |
26,7 |
51,7 |
48,3 |
|
муж |
40,0 |
43,3 |
16,7 |
63,3 |
36,7 |
*p< 0,05
При сравнении частоты встречаемости генотипов гена АСЕ относительно национальной принадлежности было выявлено, что мужчины мокшанской национальности достоверно чаще имеют неблагоприятный генотип DD гена АСЕ, относительно мужчин, страдающих АГ, эрзянской и русской национальности, а у женщин с АГ мокшанской этнической группы достоверно чаще встречается промежуточный генотип ID, по сравнению с женщинами - пациентами с АГ эрзянской и русской национальности.
Также был проведен анализ встречаемости генотипов гена АСЕ среди добровольцев с нормальным уровнем АД с учетом национальности и пола. У здоровых мужчин и женщин эрзянской национальности, у мокшанских и русских женщин с нормальным уровнем АД распределение генотипов гена АСЕ носит равномерный характер. У мужчин русской национальности с нормальным уровнем АД достоверно чаще (p<0,05), а у мужчин мокшанской национальности в 100% случаев был выявлен промежуточный генотип ID.
Следующим этапом было изучение распределения генотипов полиморфных маркеров гена АТ2R1 как у пациентов с АГ, так и в группах контроля, в зависимости от национальной принадлежности и пола.
При анализе полиморфизма гена АТ2R1 относительно национальной принадлежности, а также при распределении по полу у пациентов с АГ было выявлено достоверное преобладание благоприятного генотипа АА (таблица 3).
При сравнении распределения генотипов гена АТ2R1 у пациентов с повышенным уровнем АД относительно национальности и пола, было получено достоверное преобладание независимо от национальной принадлежности и пола носительство благоприятного генотипа АА. Необходимо отметить, что среди мужчин русской национальности не выявлено носителей генотипа СС..
Таблица 3. Распределение генотипов гена АТ2R1 у пациентов с АГ относительно национальной принадлежности и пола
|
Национальность |
Пол |
АА% |
АС% |
СС% |
Ал. А % |
Ал. С % |
|
Эрзя |
жен |
61,8* |
30,9 |
7,3 |
80,1 |
19,9 |
|
|
муж |
70,8* |
25,0 |
4,2 |
85 |
15 |
|
Мокша |
жен |
61,4* |
37,3 |
1,3 |
77,2 |
12,8 |
|
|
муж |
73,3* |
23,3 |
3,4 |
83,3 |
16,7 |
|
Русские |
жен |
68,4* |
29,0 |
2,6 |
82,9 |
17,1 |
|
|
муж |
82,1* |
17,9 |
- |
91,1 |
8,9 |
*p<0,05
Анализируя распределение генотипов гена АТ2R1 у лиц с нормальным уровнем АД относительно национальной принадлежности и пола также, как у пациентов с АГ было выявлено достоверное преобладание генотипа АА во всех трех группах
Таким образом, при изучении полиморфизма гена АСЕ было выявлено, что мужчины мокшанской национальности как с повышенным, так и с нормальным уровнем АД имеют достоверно чаще неблагоприятные генотипы гена АСЕ (DD - 60% и ID -100% соответственно). При анализе распределения генотипов гена АТ2R1 независимо от национальной и половой принадлежности, а также от уровня АД достоверно преобладает благоприятный генотип АА.
Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. Кардиология 2000; 40 (4); 4-8.
2.Castellano M. Angiotensin II type 1 receptor A/C 1166 polymorphism. Rela
tionships with blood pressure and cardiovascular structure / M. Castellano, M.
Muiesan, M. Beschi et al. // Hypertension. - 1996. - Vol. 28, № 6. - P. 1076-
1080.
3. Jeunemaitre X., Lifton R. P., Hunt S. С et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension. Nature Genet 1992; 1; 72-5.
4. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD-genotype of angiotensin-converting-enzyme gene is risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90:2622-2628.
5. Fan H, Li S., Gu W et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. Chung Him I Hsueh I 2 Chuan Hsueh Tsa Chin. - 1998. -Vol. 15, № 2. -P.101-103.
6. Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Clin Invest 1990; 86; 1343-46.
7.Schmidt S, Beige. J, Walla-Friedel M et al. A polymorphism in the gene for the angiotensin II type I receptor is not associated with hypertension. J. Hypertens.-1997.-Vol. 15,№ 12, Pt. l.-P. 1385-1388.
8. Schunkert H., Hense H.-W., Holmer S. R et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng J Med 1994; 330;1634-8.
9. Soubrier F, Alhenc-Gelas F, Hubert C, Allegrini J, John M, Tregear G, Corvol P. Two putative active centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1988; V.85.P.9386-9390.
10. Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, van den Brink AM, Saxena PR, Riegger GA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation 1995; 92: 1387–8.
11. Glavnik N, Petrovic D. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-1 converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians. Folia Biol (Praha) 2007; 53(2):69-70.
http://www.rusnauka.com/18_DNI_2011/Medecine/4_90159.doc.htm
//