1.png2.png

Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.

К.м.н. Гончарова Л. Н., д.м.н. Постнов* А. Ю., к.м.н. Тимошкина Е. И., к.м.н. Семенова С. В., Кузовенкова О. Н.

ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»

*ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»

Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике Мордовия.          

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) является самой распространенной сердечно–сосудистой патологией среди трудоспособного населения в большинстве стран мира. (Оганов Р.Г., 2000). В Республике Мордовия в структуре причин смертности АГ занимает одно из лидирующих положений – 37,6%. В то же время не всегда возможно выявить модифицируемые факторы риска развития АГ: поведенческие, социальные или влияние окружающей среды. В связи с этим изучение генетических причин, ведущих к развитию данного заболевания, имеет значительный научный и практический интерес.

К генам - кандидатам, структурный полиморфизм которых обсуждается, как предрасполагающий фактор развития АГ относятся гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что подтверждается многочисленными исследованиями (Jeunemaitre X., 1992, Schunkert H. et al., 1994; Iwai, 1994). Описан ряд полиморфизмов гена ACE, один из них обусловлен присутствием (insertion) или отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований в интроне 16 (Soubrier F. et al., 1988). Лица гомозиготные по делеционному полиморфизму (DD) ACE , имеют более высокий плазменный уровень ACE , высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина (Danser A.H. et al., 1995). В связи с этим было высказано предположение, что аллель D, у носителей которого наблюдается повышенный уровень АСЕ, является фактором риска артериальной гипертензии (Shunkert H., 1994). В некоторых исследованиях отрицается вклад I/D – полиморфизма гена ACE в развитии АГ (Glavnik N., 2007).

Так же представляют интерес рецепторы ангиотензина 1 типа (АТ2Р1), расположенные на эндотелии сосудов и опосредующие все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина, который является одним из самых мощных вазоконстрикторов, что определяет его роль в патогенезе артериальной гипертонии. Описано более 10 видов полиморфизма гена АТ2Р1. Наиболее часто изучается полиморфизм мутации А1166С. Показана ассоциация СС генотипа с артериальной гипертонией в китайской популяции (Fan H., 1998). В других работах наличие корреляции артериальной гипертонии с полиморфизмом гена АТ2Р1 не подтверждались (Castellano M. 1996, Schmidt S 1997).

Таким образом, целью настоящего исследования явилось изучение роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE и А1166С полиморфизма гена АТ2Р1 в развитии АГ у лиц с установленным диагнозом АГ мордовской (мокша, эрзя) и русской национальностей, проживающих на территории Мордовии и являющихся аборигенами данной местности в течение трех поколений.

Было обследовано 303 пациента с установленным диагнозом АГ и 100 добровольцев с нормальным уровнем АД. Все пациенты прошли тщательное медицинское обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование, лабораторные методы исследования, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, эхокардиография (ЭхоКГ)). За артериальную гипертонию (АГ) принимали уровень АД≥140/90 мм.рт.ст. (ВОЗ/МОАГ, 1999; ВНОК, 2001).

Все обследованные с учетом цели исследования были разделены на три группы. В первую группу вошли больные мордва- эрзя (n=101, средний возраст – 51,3±0,9 года) с продолжительностью АГ – 14,3±1,1 года. Вторую группу составили 100 пациентов мордва-мокша (средний возраст – 52,2±0,8 года, продолжительность АГ - 11,0±0,7 года). В третью группу вошли лица русской национальности с АГ (n=102, средний возраст – 51,1±1,1 года, продолжительность АГ - 13,0±1,2 года). Пациенты также были достоверно сопоставимы по уровню систолического (175,6±2,8– для I группы, 178,7±3,0 мм рт. ст. для II группы и 168,4±2,3 мм рт. ст. для III группы) и диастолического (104,1±1,4, 106,7±1,4 и 99,9±1,3 мм рт. ст.) артериального давления.

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории молекулярной генетики РКНПК им. А.Л. Мясникова.

Статистическая обработка результатов выполнялась с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft). Для оценки достоверности различий полученных результатов при нормальном распределении использовался критерий t - Стьюдента и тест Уитни-Манна при ассиметричном распределении. В качестве критерия согласия при проверке гипотез о распределениях качественных признаков в группах определялся критерий χ2. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р< 0,05.

Результаты исследования.

Распределение генотипов и частоты аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE у лиц эрзянской, мокшанской и русской национальностей приведены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение генотипов гена АСЕ у пациентов с АГ в зависимости от национальной принадлежности.

Национальность

II%

ID%

DD%

Ал. I %

Ал. D %

Эрзя

33,3

44,9 *

21,8 *

56, 5

43,5

Мокша

25

42,5

32,5

46,3

53,7

Русские

33,3

43,3*

23,4*

55,0

45,0

*p< 0,05

Как видно из представленной таблицы у пациентов с АГ относительно национальности, без учета половой принадлежности, было получено, что у лиц с АГ эрзянской и русской национальности достоверно преобладает частота встречаемости гетерозиготного генотипа ID.

В то же время, сравнивая результаты распределения частот генотипов гена ACE у пациентов с АГ в зависимости от пола было выявлено, что у мужчин мокшанской национальности достоверно преобладает неблагоприятный генотип DD. У мужчин, относящихся к эрзянской и русской национальности достоверно чаще встречается промежуточный генотип ID гена АСЕ. Анализируя полиморфизм гена АСЕ среди больных АГ женского пола было получено, что у женщин мордовской (эрзя и мокша) национальности, достоверно преобладает частота встречаемости промежуточного, гетерозиготного генотипа   ID, тогда как у женщин с АГ русской национальности данной закономерности не выявлено (таблица 2).

Таблица 2. Распределение генотипов гена АСЕ у больных артериальной гипертонией, в зависимости от пола и национальности

Национальность

Пол

II %

ID %

DD %

Ал. I %

Ал. D %

Эрзя

жен

34,2

41,5

24,2

55,8

44,2

муж

32,0

52,0

16,0

60,0

40,0

Мокша

жен

20,0

56,7

23,3

56,7

43,3

муж

40,0

-

60,0*

40,0

60,0

Русские

 

жен

30,0

43,3

26,7

51,7

48,3

муж

40,0

43,3

16,7

63,3

36,7

*p< 0,05

При сравнении частоты встречаемости генотипов гена АСЕ относительно национальной принадлежности было выявлено, что мужчины мокшанской национальности достоверно чаще имеют неблагоприятный генотип DD гена АСЕ, относительно мужчин, страдающих АГ, эрзянской и русской национальности, а у женщин с АГ мокшанской этнической группы достоверно чаще встречается промежуточный генотип ID, по сравнению с женщинами - пациентами с АГ эрзянской и русской национальности.

Также был проведен анализ встречаемости генотипов гена АСЕ среди добровольцев с нормальным уровнем АД с учетом национальности и пола. У здоровых мужчин и женщин эрзянской национальности, у мокшанских и русских женщин с нормальным уровнем АД распределение генотипов гена АСЕ носит равномерный характер. У мужчин русской национальности с нормальным уровнем АД достоверно чаще (p<0,05), а у мужчин мокшанской национальности в 100% случаев был выявлен промежуточный генотип ID.

Следующим этапом было изучение распределения генотипов полиморфных маркеров гена АТ2R1 как у пациентов с АГ, так и в группах контроля, в зависимости от национальной принадлежности и пола.

При анализе полиморфизма гена АТ2R1 относительно национальной принадлежности, а также при распределении по полу у пациентов с АГ было выявлено достоверное преобладание благоприятного генотипа АА (таблица 3).

При сравнении распределения генотипов гена АТ2R1 у пациентов с повышенным уровнем АД относительно национальности и пола, было получено достоверное преобладание независимо от национальной принадлежности и пола носительство благоприятного генотипа АА. Необходимо отметить, что среди мужчин русской национальности не выявлено носителей генотипа СС..

Таблица 3. Распределение генотипов гена АТ2R1 у пациентов с АГ относительно национальной принадлежности и пола                                                                    

Национальность

Пол

АА%

АС%

СС%

Ал. А %

Ал. С %

Эрзя

жен

61,8*

30,9

7,3

80,1

19,9

 

муж

70,8*

25,0

4,2

85

15

Мокша

жен

61,4*

37,3

1,3

77,2

12,8

 

муж

73,3*

23,3

3,4

83,3

16,7

Русские

жен

68,4*

29,0

2,6

82,9

17,1

 

муж

82,1*

17,9

-

91,1

8,9

*p<0,05

Анализируя распределение генотипов гена АТ2R1 у лиц с нормальным уровнем АД относительно национальной принадлежности и пола также, как у пациентов с АГ было выявлено достоверное преобладание генотипа АА во всех трех группах

         Таким образом, при изучении полиморфизма гена АСЕ было выявлено, что мужчины мокшанской национальности как с повышенным, так и с нормальным уровнем АД имеют достоверно чаще неблагоприятные генотипы гена АСЕ (DD - 60% и ID -100% соответственно). При анализе распределения генотипов гена АТ2R1 независимо от национальной и половой принадлежности, а также от уровня АД достоверно преобладает благоприятный генотип АА.

 

Литература

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы. Кардиология 2000; 40 (4); 4-8.

2.Castellano M. Angiotensin II type 1 receptor A/C 1166 polymorphism. Rela­
tionships with blood pressure and cardiovascular structure / M. Castellano, M.
Muiesan, M. Beschi et al. // Hypertension. - 1996. - Vol. 28, № 6. - P. 1076-
1080.

3. Jeunemaitre X., Lifton R. P., Hunt S. С et al. Absence of linkage between the angiotensin converting enzyme locus and human essential hypertension. Nature Genet 1992; 1; 72-5.

4. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD-genotype of angiotensin-converting-enzyme gene is risk factor for left ventricular hypertrophy. Circulation 1994; 90:2622-2628.

5. Fan H, Li S., Gu W et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. Chung Him I Hsueh I 2   Chuan Hsueh Tsa Chin. - 1998. -Vol. 15, № 2. -P.101-103.

6. Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Clin Invest 1990; 86; 1343-46.

7.Schmidt S, Beige. J, Walla-Friedel M et al. A polymorphism in the gene for the angiotensin II type I receptor is not associated with hypertension. J. Hypertens.-1997.-Vol. 15,№ 12, Pt. l.-P. 1385-1388.

8. Schunkert H., Hense H.-W., Holmer S. R et al. Association between a deletion polymorphism of the angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng J Med 1994; 330;1634-8.

9. Soubrier F, Alhenc-Gelas F, Hubert C, Allegrini J, John M, Tregear G, Corvol P. Two putative active centers in human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning. Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1988; V.85.P.9386-9390.

10. Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, van den Brink AM, Saxena PR, Riegger GA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation 1995; 92: 1387–8.

11. Glavnik N, Petrovic D. M235T polymorphism of the angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-1 converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians. Folia Biol (Praha) 2007; 53(2):69-70.

 

http://www.rusnauka.com/18_DNI_2011/Medecine/4_90159.doc.htm 

//
Joomla templates by a4joomla